编者按：尿路上皮癌（UC）是我国最常见的泌尿系统恶性肿瘤之一，而近年来，以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫治疗研究不断发展，在首个且目前唯一取得阳性结果、用于肌层浸润性尿路上皮癌（MIUC）免疫辅助治疗的Ⅲ期临床试验——CheckMate -274研究获得成功后，UC辅助治疗迎来了新的时代。本期《肿瘤瞭望》特邀CSCO尿路上皮癌专业委员会主任委员、北京大学第一医院泌尿外科何志嵩教授，为您解读尿路上皮癌辅助治疗最新进展。
“CheckMate -274研究取得的突破性成果给了我们一颗定心丸，UC免疫术后辅助治疗的发展迎来曙光。”rc3帝国网站管理系统
作为CSCO UC诊疗指南的专家组组长，何志嵩教授介绍，指南的制定需遵循以下三个基本原则：①遵从循证医学证据；②考虑治疗药物在国内的可及性；③在精准医学指导下进行个体化治疗。
作为CSCO指南中的‘新生代’，CSCO UC诊疗指南汇集了泌尿外科和肿瘤内科医生的丰富经验，并且依据尿路上皮癌各分型特点进行了详细梳理。其中，肌层浸润性膀胱尿路上皮癌术后复发率高，侵袭性强，是CSCO UC诊疗指南等权威指南重点关注的治疗难点。
因而对于这类患者，辅助治疗往往不可或缺。既往标准辅助治疗方案为以顺铂为基础的联合化疗，但何志嵩教授对此道出难点：“据统计，临床约有40%的UC患者无法耐受顺铂治疗，患者在术后辅助治疗阶段常面临无药可医的尴尬局面。这导致以往接受根治性膀胱切除术后能获得长期生存的患者比例不足70%[1]，患者临床治疗需求亟需满足。“
UC围手术期系统治疗历经20余年发展，但辅助治疗领域的临床研究始终缺乏确证性结果，证据级别不足。何志嵩教授指出，其原因主要因为膀胱根治性切除术手术复杂，约70%患者在术后出现手术相关合并症，导致术后临床研究阶段入组极其困难。
随着CheckMate -274研究成果的披露，这一瓶颈终被打破。2021年，CSCO UC诊疗指南也基于该突破性研究结果，将纳武利尤单抗用于肌层浸润性膀胱尿路上皮癌和上尿路尿路上皮癌的术后辅助免疫治疗作为II级推荐1A类证据。可见这项“扎实证据”得到了泌尿外科和肿瘤内科全体委员的认可。
遵循CSCO指南原则，未来该研究成果可及后，推荐等级也将有望获得提升。
“对于膀胱尿路上皮癌的术后辅助治疗，免疫治疗是个好方法。把一个新的治疗理念不断地往前推，是大家一直都在做的事，我们也希望看到更多类似于CheckMate -274研究这样的高等级临床证据来支持新的探索。”rc3帝国网站管理系统
CheckMate -274研究是一项全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床试验，旨在评估纳武利尤单抗作为辅助治疗对膀胱或上尿路尿路上皮癌根治性切除术后高复发风险患者的疗效。研究共纳入709例患者，以1:1比例分配至纳武利尤单抗组或安慰剂组，入组受试者中亚洲患者占比22%，且纳入多个中国研究中心的患者。
CheckMate -274研究达到主要终点，实现了显著的无病生存期（DFS）获益，且不受PD-L1水平限制，使所有UC患者在辅助治疗阶段能够获益[2,3,4,5]：
同时，该研究还显示出关键次要以及探索性终点的改善，免疫治疗用于早期阶段的疗效情况也得以体现：
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ITT人群中，纳武利尤单抗组中位尿路外无复发生存期（NUTRFS）是对照组患者的近两倍；PD-L1表达≥1%患者获益更显著。两类人群的非尿路上皮复发或死亡风险分别降低29%和46%
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纳武利尤单抗组的中位远处无转移生存期（DMFS）相比对照组延长超过11个月，PD-L1表达≥1%患者获益同样更为显著
“CheckMate -274 研究的DFS数据翻倍令人惊喜，呈现出复发延迟的疗效优势。无论是DFS，还是NUTRFS或DMFS，纳武利尤单抗组较安慰剂组均有获益，这些数据都是我们非常乐意看到的。”何志嵩教授评价道，事实上，对于比较难治的肿瘤，终极目标往往是总生存期（OS）延长。但具体到每一个病人，因为不知道其OS情况如何，这时我们总希望无病生存时间或无远处转移生存时间更长。
作为全球首个且目前唯一的免疫治疗在高危MIUC术后辅助治疗中显示出统计学差异及临床获益改善的全球III期临床试验，CheckMate -274研究并非探路者，却成为了真正找到路的人。
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注：NR, not reached（未达到）；NE, not estimable（未评估）rc3帝国网站管理系统
CheckMate -274研究数据速览rc3帝国网站管理系统
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集思“胱”益免疫拓展，行至更远 “我们对免疫治疗探索持续向尿路上皮癌更前线推进充满信心。”rc3帝国网站管理系统
免疫治疗在UC中显示了良好前景，这与UC具有较强的免疫原性、较高的PD-L1表达水平和较高的肿瘤突变负荷相关。何志嵩教授认为，免疫治疗在UC未来治疗中的拓展极具希望，CheckMate -274研究已证实了免疫治疗在UC治疗中的潜力，从未来发展趋势来看，尚有如下热点值得探索：
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免疫治疗从当前的二线标准治疗前延至一线和维持治疗，及新辅助和辅助治疗
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未来，不仅期待UC治疗领域出现更多疗效确切的新疗法，使更多UC患者获益，同时，期望涌现出更多来自中国的UC高质量循证医学证据。
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北京大学第一医院 泌尿外科 主任医师rc3帝国网站管理系统
北京大学泌尿外科研究所副所长rc3帝国网站管理系统
北京大学第一医院泌尿外科主任rc3帝国网站管理系统
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事会理事rc3帝国网站管理系统
中国临床肿瘤学会（CSCO）尿路上皮癌专家委员会主任委员rc3帝国网站管理系统
中国临床肿瘤学会（CSCO）肾癌专业委员会委员rc3帝国网站管理系统
中华医学会泌尿外科分会肿瘤学组委员rc3帝国网站管理系统
中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专业委员会委员rc3帝国网站管理系统
中国抗癌协会家族遗传性肿瘤协作组委员rc3帝国网站管理系统
北京医学会泌尿外科分会委员rc3帝国网站管理系统
中国医师协会整合医学医师分会整合泌尿外科专业委员会副主任委员rc3帝国网站管理系统
中国医疗保健国际交流促进会加速康复外科分会委员rc3帝国网站管理系统
中国医师协会内镜医师分会内镜与微创专业委员会常务理事rc3帝国网站管理系统
中国老年保健协会抗衰老专业委员会委员rc3帝国网站管理系统
郭应禄泌尿外科发展基金会理事长rc3帝国网站管理系统
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（来源：《肿瘤瞭望》编辑部）rc3帝国网站管理系统
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